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淀粉样变性
http://health.dahe.cn    2010年01月27日        

淀粉样变性(别名:淀粉样变,淀粉样变性病,淀粉贮积病,淀粉样)

 

淀粉样变性是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  淀粉样变性的病因迄今尚未阐明,但可能与以下因素有关:

  1.理化因素 在动物实验中,可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素,以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型,不过最常用的是酪蛋白,将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射,每周2次,3个月后即可发生淀粉样变性。

  2.免疫因素 淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病,但不同国家和地区的发病率差别很大。据报道,印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起,而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南亚、南美等地多见,发病率为3%~33%。其他如慢性骨髓炎烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎血吸虫病囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因(二醋吗啡)致慢性化脓性皮肤感染,以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关,这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果,抗原-抗体复合物的直接沉积,或是过的抗原-抗体反应时,淀粉样物是抗体合成中的副产品。有的研究还指出,在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性,最常见的是类风湿性关节炎,有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡;其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症、Still病、银屑病关节炎、Reiter综合征结节性多动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、Behcet病溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。

  有学者认为,淀粉样物是一种生理性物质,正常人体内存在微量,且随年龄增长而增多。一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进,则淀粉样物产生就过多,会导致病理改变;或者是B细胞功能有缺陷,产生异常轻链,因其溶解度低而易沉积于组织中,造成淀粉样变性。实验表明,胸腺先天性发育不全时,淀粉样变性的诱发时间缩短,说明了T细胞功能在发病中的重要性。

  3.遗传因素 临床上,淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病,中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等,因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。

  4.浆细胞疾病 若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性,如多发性骨髓瘤巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系,认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向,称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同,故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶(pH 3.5,37℃)消化单株Bence-Jones蛋白,制造淀粉样物纤维,结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染反应。在AL蛋白中,λ轻链与淀粉样变性的关系比κ轻链更为密切,λ轻链也有β-折叠式结构。

  5.肿瘤性疾病 有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性,如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病,以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。

  6.其他 长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

  (二)发病机制

  淀粉样变性的确切发病原理不甚明了。总体认为,正常人不断有少量淀粉样物产生,而又不断地被机体的溶解机制所消除,两者达到动态平衡而不致有淀粉样物在体内沉积。只有当各种原因使淀粉样物产生过多,或是消除过少,或是两者兼有才使淀粉样物沉积。

  在所有的淀粉样变性中,纤丝蛋白都有一种血清前质蛋白。因外界刺激导致能被沉积或被降解为淀粉样物纤丝的前质蛋白过度产生,使其血清浓度增高,或在某种情况下,淀粉样物前质蛋白基因突变使其基本结构改变,是导致淀粉样变性的一个因素。如在继发性淀粉样变性中,外界的某种刺激物促使巨噬细胞产生IL-1,IL-1刺激肝细胞产生大量的SAA,SAA一方面被分解代谢,而另一方面被降解为AA蛋白。在对淀粉样物敏感的小鼠中,给予外源性的SAA后可见其快速地掺合,进入淀粉样物纤丝。在体外,使用来自正常人血清或尿中纯化的天然的β2-M而导致淀粉样物纤丝的形成,从而推测在透析相关的淀粉样变性中,由于肾功能不全患者血清中β2-MG异常升高,而当今透析膜未能减少其浓度,致使异常升高的血清β2-MG为淀粉样变性的发生和发展创造了条件。又如在家族性多神经病变中,因单个氨基酸置换所形成的变异的前清蛋白可使正常的降解过程无效,或可以因形态的改变而导致变异的前清蛋白以淀粉样物纤丝的形式沉积。

  在淀粉样变性的发生和发展中,前质蛋白的内在特性决定了其易感性。在体外实验证实仅某些轻链的亚型可转变为淀粉样物纤丝。临床上仅15%~20%的多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有淀粉样变性,如λⅥ亚组的Bence-Jones蛋白易产生淀粉样物纤丝。这种轻链具有异常的结构特征。至于单克隆轻链被沉积为淀粉样物靠何种机制还不清楚,但从一例与骨髓瘤有关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中显示,淀粉样物存在于巨噬细胞中,而浆细胞中则无。由此推测,浆细胞合成轻链蛋白,接着由巨噬细胞加工产生淀粉样物。

  实验观察发现,在正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中有一种或多种表面相关蛋白酶,这些酶具有将SAA和AA蛋白分解为较小片段的能力。而继发性淀粉样变性患者的单核细胞,在体外不能降解SAA。由此推测,单核细胞的功能紊乱是导致淀粉样变性的又一个因素。

  此外,在淀粉样物纤丝的形成和发展过程中有两种因子参与,即淀粉样物增强因子和消退因子。从淀粉样变性之前的鼠脾中提取的增强因子可以缩短用酪蛋白诱发淀粉样变性的时间。还已确定,血清中存在着能促进悬浮于琼脂中的AA淀粉样物纤丝溶解的因子。但其在淀粉样变性发病中的确切作用尚未明了。

  有关在人类淀粉样物沉积的易感性和耐受性方面的遗传因素的作用知之甚少,甚至在淀粉样变性的家族形式中,有缺陷的基因操纵淀粉样物在特异部位沉积的确切机制也还有待于进一步阐明。

  一般认为,淀粉样物蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能是由于这些蛋白通过毛细血管壁时,一部分沉积于血管壁,其余的则弥散到细胞外,组织间隙中,致局部组织增生、肥大、萎缩,导致组织损伤,脏器的功能障碍。在此过程中,各种炎性介质、体内的各种细胞因子、生长因子等都参与,并起到不同程度的作用,但确切机制仍有待进一步深入研究。

 

淀粉样变性有哪些表现及如何诊断?

  1.临床表现 淀粉样变性常累及多系统多器官,其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。例如,肾脏受累,表现为双肾弥漫性病变、肿大、蛋白尿血尿肾病综合征,最终发展为肾功能衰竭。心脏受累,表现为心肌肥厚、心脏扩大、传导阻滞、心功能不全。肝脏受累,表现为肝脏肿大、肝功能不全。舌受侵犯,表现为巨舌、疼痛、说话困难等。此外,关节、肌肉、呼吸道、内分泌腺体也可受侵犯而有相应临床表现。若骨髓受累或凝血因子与淀粉样蛋白结合,也可出现血象异常及出血倾向。心包和胸膜受累可引起心包积液胸腔积液

  2.临床分类 淀粉样变性的分类方法颇多。早年,有按伴随疾病的,有按淀粉样物化学性质的,也有按淀粉样物的器官分布和淀粉样物的染特性等来分类,但近年来多以临床为主,结合淀粉样物的主要成分来进行分类(表1)。

  

 

  

 

  1.诊断标准

  (1)原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全。

  (2)血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

  (3)活体组织病理检查及刚果红染色证实为淀粉样变性并经免疫组化检查证实为λ链或κ链。

  在上述3项中,第3项活体组织检查是诊断本病的必需条件。

  2.诊断评析

  (1)由于本病的临床表现多种多样且无特异性,因此不能仅仅依据临床表现诊断本病。例如,肝脏肿大既可由本病引起,也可由肝炎病毒、寄生虫、细菌感染、代谢病、肿瘤等多种原因引起。但是,临床表现会给我们临床诊断思维以启迪,当遇到原因不明的器官肿大和器官功能不全的患者时,能想到淀粉样变性的可能性,进行有关检查,即可明确诊断而避免漏诊或误诊。关于发病年龄,虽然本病多见于中老年人,但也发生于儿童,因此不可把发病年龄绝对化。

  (2)血和(或)尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链见于本病多数患者,但少数本病患者血、尿中均检测不到单克隆免疫球蛋白轻链,而且单克隆免疫球蛋白轻链也可见于其他疾病(多发性骨髓瘤、Waldenstr?m巨球蛋白血症、MGUS、自身免疫性疾病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等)。因此,血和尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链有利于本病的诊断,但不是诊断本病的必需条件。

  (3)活体组织病理检查证实为淀粉样变是诊断本病的必需条件:此项检查必须包括:①在光学显微镜下,可见无定形淀粉样物质广泛沉淀在组织细胞之间,经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光。②经酶标或荧光标记的抗λ抗体或抗κ抗体的免疫组化检查,证实沉淀于细胞之间的淀粉样物质是λ轻链或κ轻链。第①点只能证实是否是淀粉样变性,各种不同类型的淀粉样变性均呈阳性,第②点则是原发性系统性淀粉样变性和伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性所特有的特点。因此,只有活体组织病理检查结果符合上述两点,才能作为诊断本病的依据。

  (4)心脏是本病常累及的器官:彩色超声心动图检查可见半数以上本病患者有心肌肥厚、心肌有强亮光点图像,有一定特异性。但此项检查的阳性发现仅能作为有利于本病诊断的佐证,而不能作为确诊本病的依据。本病的确诊依赖上述活体组织的病理检查及免疫组化检测。

 

淀粉样变性应该做哪些检查?

  淀粉样变性之实验室检查各指标几乎都无特异性。

  1.外周血 血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板一般正常,仅11%患者血红蛋白<100g/L,此与骨髓瘤者累及骨髓、肾功能不全或胃肠道失血有关。约9%的患者其血小板数>500×109/L。由于淀粉样物沉淀导致脾功能减退所致。

  2.生化检查 约25%患者有碱性磷酸酶增高,除考虑肝脏受累外,更多地认为是充血性心力衰竭所致。转氨酶胆红素在正常范围内,仅约3%患者可见增高,如有明显增高则常提示疾病已届晚期。合并肾病综合征者有半数出现胆固醇升高,29%有三酰甘油升高。另外,5%患者X因子缺陷,但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L,而半数患者则完全正常。

  3.血清蛋白 约一半原发性淀粉样变性患者,其蛋白电泳中可见单克隆蛋白,若进一步作免疫电泳或免疫固定法,则阳性率可达72%。中位M蛋白14g/L(M蛋白)少数>30g/L,约1/4患者出现丙球蛋白血症。κ/λ为1∶2.3。

  4.尿蛋白 在一组429例原发性淀粉样变性患者在就诊时73%有尿蛋白。约9%患者其浓缩尿电泳示白蛋白峰。70%患者经免疫电泳或者免疫固定法测得尿中有M蛋白,50%为λ型,23%为κ型,27%为阴性。24 h尿轻链排出为0.01~6.6g,平均为0.4g,约36%患者>3g/24h。总之,在诊断为原发性淀粉样变性的患者中,约89%其血清或尿中发现M蛋白。

  5.血沉增快。

  6.刚果红试验 怀疑此病时可做刚果红试验:以1%刚果红溶液0.22ml/kg,由静脉注射,在4min及1h后各取静脉血10ml。用双份血清标本做比检查,可得染剂留存在血清中的百分比。在正常人体内,此染剂由肝脏徐缓排泄,1h最多排泄量为40%。由于患者的淀粉样物迅速吸收刚果红,1h甚至4min后血清标本已失去大部分的染剂,有助于诊断。同时应收集1h后尿液,检查有无染剂。如无染剂则可确定诊断,如带染剂应考虑类脂性肾病而予以鉴别。

  7骨髓涂片 60%的原发性淀粉样变性患者其骨髓中浆细胞≤10%,18%的患者其骨髓浆细胞≥20%,平均7%(1%~95%)。而在这些患者中,约30%可见骨髓瘤的骨病变,60%有确切的多发性骨髓瘤之表现。

  8.心脏彩色超声心动图 显示心肌肥厚及颗粒状强光点。

  9组织活检 在光学显微镜下可见无定形物质沉淀于细胞之间,经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光是淀粉样物质的特征。

  10.免疫组化检测 应用酶标或荧光标记抗λ或抗κ抗体进行免疫组化检查,可证实该淀粉样物质是λ链或κ链。

 

淀粉样变性容易与哪些疾病混淆?

  本病的鉴别诊断应分为两步走:第一步是淀粉样变性与其他疾病的鉴别;第二步是肯定了淀粉样变性诊断之后,对淀粉样变性类型的鉴别。因为不同类型淀粉样变性在治疗及预后方面均有所不同,故淀粉样变性类型的鉴别具有重要的临床意义,而此点易被忽略。

  本病呈慢性病程,多发于中老年人,对中老年人不明原因的器官慢性肿大和(或)功能不全,应想到本病的可能性。尤其对不明原因的多器官(心、肾、肝、脾、舌等)肿大和功能不全,应将此病列为鉴别疾病之一。由于本病的临床表现不具特异性,故多采用排除法,即对找不到明确原因的器官肿大和功能不全,应将本病列为必须排查的疾病之一。最终的诊断则依赖活体组织的病理检查。

  当活体组织的病理检查(光学显微镜、刚果红染后偏振光下检测)证实为淀粉样变性后,进而应鉴别淀粉样变性的类型。淀粉样变性类型的鉴别依据临床表现特点和淀粉样变性物质(蛋白质)的生物化学特点。若临床表现为多系统、多器官受累,患者又无血液透析史、家族史、多神经病变,则基本上可以排除血透相关淀粉样变性、家族性地中海热、家族性多神经病、老年性淀粉样变性、中枢神经系统淀粉样变性及局限性淀粉样变性,而应考虑原发性系统性淀粉样变性,伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性和继发性系统性淀粉样变性。这3种系统性淀粉样变性的鉴别既依据临床表现,也依据淀粉样物质特性的鉴定。伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性病人应有骨髓瘤的临床表现(骨痛、贫血、感染、高黏滞血综合征、血症等),骨穿可见骨髓瘤细胞,X线检查可见溶骨性病变,蛋白电泳可见M蛋白,故不难与原发性系统性淀粉样变性区别。继发性系统性淀粉样变性多继发于慢性感染性疾病(结核病、骨髓炎支气管扩张、麻风等)或慢性炎症(如类风湿关节炎、舍格伦综合征),临床上有原发病(感染或炎症)的显著表现,可资鉴别。其次,原发性系统性淀粉样变性的蛋白质是免疫球蛋白的轻链λ或κ,而继发性系统性淀粉样变性的蛋白质是AA蛋白,应用酶标或荧光标记的单抗检测,即可区分两者。

 

淀粉样变性可以并发哪些疾病?

  1.合并肾性尿崩症、高血钾症、肾功能衰竭。

  2.临床上常合并充血性心力衰竭,并呈进行性、顽固性发作。淀粉样变性所致心力衰竭难以处理,个别患者对洋地黄极度敏感,以至于发生严重乃至致死性的心律失常。如若累及传导系统,则可致传导阻滞、房颤、房扑和室性心律失常等。这常是原发性淀粉样变性的晚期表现,预后极差。

  3.合并门脉高压和食管静脉破裂出血及自发性肝脏破裂。此外,胆囊和胰腺也可有淀粉样物沉积。

  4.合并呼吸道阻塞,出现呼吸困难,肺不张,胸腔积液、继发感染。

 

淀粉样变性应该如何预防?

  本症病因和发病机制尚未明了,预防重点:一是积极防治慢性感染性疾病;二是做好遗传咨询工作。

 

淀粉样变性应该如何治疗?

  (一)治疗

  除对继发性淀粉样变性的基础疾病进行针对性的处理外,对于任何类型的淀粉样变性本身,迄今尚无特异性的治疗。治疗的目的在于降低长期抗原刺激产生淀粉样变性的因素;抑制淀粉样物纤丝的合成;抑制淀粉样物的细胞外沉积;促进淀粉样物的再吸收。对大多数患者来说,对治疗的评估应当包括体征、器官功能状况和实验室检查指标异常方面的改善,但最重要的是衡生存期的长短。

  1.特殊的治疗措施 有AL蛋白,尤伴多发性骨髓瘤的患者用消除克隆性浆细胞的方法进行治疗。虽然50%~60%的骨髓瘤患者对烷化剂和泼尼松治疗有反应,可见存活率增高,但本病迄今无法治愈,淀粉样物沉积也难以逆转。对一组153例经活检证实的原发性淀粉样变性患者评估以烷化剂为基础的化疗疗效时,见18%有满意的客观反应。达有效的中位时间为11.7个月,有效组的生存期明显延长,但此组患者中有10例出现细胞遗传的异常,其中4例为急性非淋巴细胞白血病(ANLL),而5例为骨髓增生异常综合征(MDS)。另一组101例用氧芬胂(马法兰)加激素6周与每天用秋水仙碱的前瞻性随机交叉研究指出,在生存期(分别为25个月和18个月)方面,烷化剂治疗与否之两组间无显著性差异。但对仅接受一种方案治疗的患者生存期分析,则氧芬胂(马法兰)合用泼尼松的方案有明显优势。

  对淀粉样变性的最成功的治疗当属预防性地对家族性地中海热患者使用秋水仙碱。秋水仙碱可预防实验性酪氨酸诱导的鼠AA蛋白的沉积,这可能是通过阻断粒细胞和(或)肝细胞释放淀粉样物A的前质。秋水仙碱也可用于继发性淀粉样变性。在有些病例,可减少淀粉样物在肾脏的沉积,尤其在有蛋白尿而无明显肾病者,可预防肾功能的恶化。秋水仙碱的常用剂量为1.0~1.5mg/d,分次给予,应用时要小心白细胞下降。

  有报道称,在动物实验中二甲基砜可增加鼠的淀粉样物纤丝的溶解和预防淀粉样物的沉积。临床上亦有零星的治疗原发性淀粉样变性有效的报道。但亦有令人失望的报道。至今仅用于实验研究。

  大鼠注射酪蛋白后所造成的淀粉样物沉积可因使用维生素E而减少,故被推荐用于临床。有报道,16例原发性淀粉样变性者在使用维生素E治疗后,无一例有病情恶化的迹象,平均生存期为19.4个月。

  2.一般支持治疗 发生肾病综合征者应限制钠摄入,必要时给予利尿剂。若出现肾功能衰竭,则可予以透析治疗;在继发性淀粉样变性者可考虑予肾移植,有些报道移植成功者的生存期可较长;但亦有报道称移植肾中再现淀粉样物沉积。

  限制钠的摄入和应用利尿剂对充血性心力衰竭有益。要慎重应用洋地黄,一般仅限于室上性快速心律不齐时使用。因患者对此类药物甚为敏感,常可出现心脏传导阻滞和心律失常通道阻滞药具有潜在的促进心力衰竭之可能,故不应作为心律不齐的首选药物。对晕厥者需行心电监护,必要时需安装心脏起搏器。有报告对仅有心脏累及者作心脏移植并随访8年获成功者,一组7例作心脏移植的患者中有5例存活,移植后完全恢复(32±12)个月,而有2例约在4个月后心肌活检再次显示有淀粉样物沉积。

  长作用的生长激素释放抑制激素类似物有助于控制由自主神经功能紊乱所致的腹泻,西沙必利可增加胃排空,改善因胃肠动力受损而引起的恶心、呕吐及假性肠梗阻等症状。周围神经病变者予对症治疗,少数则要用麻醉药以控制严重的疼痛。对腕管综合征者,外科减压手术可缓解部分症状。对因巨舌所造成的气道阻塞或睡时窒息应予气管切开。

  弹性长袜或紧身衣可能有助于纠正直立性低血压

  (二)预后

  淀粉样变性是进行性的,且几乎总是致死性的。平均生存期为1~4年。有报道称具AL蛋白的原发性淀粉样变性者自诊断日起的生存时间为14个月,而骨髓瘤者仅4个月。本病的主要死因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症和呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决于基础疾病的性质,其次与淀粉样变性的进展速度也有关,例如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染治疗下,淀粉样物可能逐渐消退,病情有望得到改善。



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    责任编辑:程成

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